Una droga surte efecto tan pronto como alcanza el cerebro, donde actúa sobre sus receptores. En la tolerancia metabólica, ante la repetición del consumo de una droga el cuerpo va aumentando su capacidad para destruirla y se va adaptando a dicha droga. Entonces la dosis que antes era efectiva, pierde gradualmente su capacidad de producir efectos. Cada repetición de la dosis inicial hace que cada vez llegue menos droga, y durante menos tiempo, a los sitios del cerebro donde actuaba. Y por tanto, es necesario aumentar gradualmente las dosis de drogas para poder experimentar el efecto deseado. La tolerancia metabólica se produce, así, si una droga hace que aumente la producción de la enzima que destruye a esa misma droga.
La tolerancia celular resulta de cambios fundamentales en el propio cerebro. Las neuronas se adaptan a las drogas, de manera que ante un consumo continuado, son cada vez menos sensibles a sus efectos. Así, la dosis tiene que ser aumentada para poder experimentar con toda la intensidad los efectos originales de la droga. A medida que las neuronas se van adaptando a dosis cada vez más altas de drogas, funcionan de forma aparentemente normal a pesar de estar “bañadas” en droga. En este estado, cuando el efecto de una dosis apenas ha desaparecido, permanece en el cerebro una cantidad considerable de droga. Cantidad que ahora aparentemente no hace efecto, pero que si se hubiese consumido la primera vez que se administró la droga, hubiese causado efectos severísimos en el comportamiento, o incluso la muerte. La normalidad aparente de las funciones cerebrales enmascara así un cambio neuroquímico subyacente que sólo se manifiesta si se deja de consumir la sustancia adictiva. En definitiva, el cerebro se ha vuelto adicto de la droga o sea drogadicto.
Más recientemente ha sido identificada otra forma de tolerancia, la aprendida, es decir, la tolerancia que tiene que ver con comportamientos condicionados. Esta tolerancia aparece cuando la droga se consume en un contexto habitual de consumo, dentro de una rutina repetitiva, mientras que cuando la droga se consume en un contexto no habitual la tolerancia no se desarrolla. Esto significa que la tolerancia, en muchos casos, es “ambientalmente” específica, y que la tolerancia a la última dosis administrada de una droga es más pronunciada si esta última dosis se administra en el mismo ambiente que las dosis anteriores.
